Modern genteknik som till exempel gensaxen Crispr kan användas för att väldigt noga redigera i gener som uttrycks felaktigt och därför ger upphov till sjukdom. Men hur fungerar genterapi och kan man använda tekniken som behandling vid hjärnans sjukdomar?

För att kunna behandla en sjukdom med genterapi behöver man först förstå vad som orsakar sjukdomen och vad det är för gener som behöver repareras. Ibland är det en, eller några få gener, som orsakar sjukdomen.

– Vid blodsjukdomen sickelcellanemi är det en gen som det uppstått ett fel i en enda nukleotid. Då är felet uppenbart. Dessvärre är många sjukdomar mer komplexa än så och trots att vi känner till vilka gener som är involverade kanske de inte går att reparera. Så man ska komma ihåg att det inte är en teknik som fungerar mot alla sjukdomar, förklarar Tomas Björklund, forskare i molekylär neuromodulering vid Lunds universitet.

Genterapi går förenklat ut på att man rättar till felet i sjukdomsgenen, till exempel med gensaxen Crispr. När sedan DNA:t i en cell är korrigerat kommer alla efterföljande celler efter celldelning att ha det nya DNA:t i sig. På så vis ”rättar man till” felet.

Specialdesignar delar av virus

Antag att forskare har kartlagt sjukdomen och det visar sig att det går att rätta till generna som orsakar den. Då ställs man inför nästa utmaning: att nå fram till just de celler som drabbats av sjukdomen med den rättade versionen av arvsmassan. För den transporten används vektorer, även kallade bärare. Och det är här oskadliggjorda virusvektorer kommer in.

Virusvektorer är virus som genmodifieras så att det kan fungera som en behållare och transportör. Forskarna specialdesignar viruset så att det kan ta sig in i, alltså infektera, cellerna – men inte orsaka sjukdom – och så får man istället en vektor att fylla med det DNA som man vill överföra till en viss celltyp.

Receptorer vägen in i cellen

Virus har nämligen en förträfflig förmåga att ta sig in i våra celler. Även om det är en av anledningarna till att vi normalt sett inte gillar virus, så har forskarvärlden insett att den mekanismen skulle kunna användas som ett fiffigt transportsätt.

– Viruset hittar ett ytprotein på cellen som den kan binda in till via en receptor på virusets hölje. Sedan tar den sig in i cellen där den lossar sin arvsmassa. Receptorn styr vilka celler viruset kan infektera i kroppen.

Man kan likna virusets receptor vid en dockningsstation. Den går att bytas ut och på så vis kan man skräddarsy virusvektorn så att den kommer rätt i kroppen. Forskarna vill utnyttja virusets effektiva mekanismer för att ta sig in i värdcellerna, men plocka bort de komponenter som kan orsaka sjukdom. Då tar man även bort virusets förmåga att föröka sig.

– Rabiesviruset är till exempel duktigt på att ta sig in i centrala nervsystemet. Om vi kan lära oss hur de gör så har vi en transport dit som naturen löst åt oss.

En väg in i hjärnan

Det här löser ett stort problem för forskare som vill ta fram nya behandlingar för hjärnans sjukdomar med genterapi.

– För att kunna använda genterapi i hjärnan behövs ett sätt att ta sig förbi blod-hjärn-barriären, som omger och skyddar vår hjärna. Det är möjligt att göra med hjälp av virala vektorer. Sedan utvecklar vi sätt att få dessa att ta sig till just den nervcellstyp som orsakar sjukdomen så att vi kan reglera dem med hjälp av nytt DNA, säger Tomas Björklund.

– Målet är att föra in DNA som kan ändra just de nervceller vi vill reglera i Parkinsons sjukdom. Det är olika hur många gener som är involverade i Parkinsons sjukdom, det kan vara allt från en till tjugo olika – vad vi vet idag. Och hur de interagerar är ett helt forskningsfält i sig.

Ögat ”tacksamt” för genterapi

Det finns vissa ställen som är lättare att injicera virala vektorer i, som ögat.

– Den första riktiga framgången för genterapi var vid en ärftlig synnedsättning som innebar att näthinnan bröts ned. De drabbade blev blinda vid 8-10-års ålder.

I Tomas Björklunds forskargrupp används ett adenoassocierat virus som inte orsakar några symtom hos den som drabbas. Dessa virus kan inte helt fungera ensamma utan behöver hjälp av ett annat virus, i detta fallet adenovirus för att kunna föröka sig och sprida sig vidare.

–  Det skiljer sig åt mellan olika virus hur komplicerat det är att ta bort de sjukdomsframkallande komponenterna. Vi kan ta bort 97-98 procent av arvsmassan hos det virus vi studerar. Viruset kan då inte föröka sig självt och inte skapa sjukdom men vi använder dess proteinhölje som en transportör.

Hiv-forskningen gav ledtrådar

Framgångarna inom genterapin kan vi till stor del tacka hiv-forskningen för, berättar Tomas Björklund. När forskarvärlden kraftsamlade för att förstå detta virus för att stoppa hiv-epidemin lärde man sig mycket om virus generellt.

– Det har utgjort en viktig bas för dagens forskning om virus. Sedan visade det sig inte vara det bästa viruset att använda för genterapi – det är komplicerat, stort och det finns en risk att det skulle kunna attackera immunförsvaret. Idag har vi gått vidare och använder andra virus som virusvektorer.

Idag pågår febril forskning över hela världen för att hitta botemedel och vaccin mot SARS-Cov2-viruset. Och troligtvis kommer vi på grund av det lära oss oväntade saker, som under hiv-epidemin.

– När det gäller bakterier känner de flesta till att det finns både snälla och elaka. Vi hade inte överlevt utan vissa bakterier, andra måste vi hålla koll på. På samma sätt kan virus vara både av ondo och av godo. De är kraftfulla och vi kan inspireras av deras mekanismer och använda dem till något gott, säger Tomas Björklund.

Tomas Björklunds forskning syftar till att bygga målsökande virus som kan ta sig över blod-hjärnbarriären.

– Väldigt förenklat kan man säga att vi försöker att skapa en fjärrkontroll i hjärnan och med den styra specifika funktioner till hjärnan.

Virusvektorerna är fjärrkontrollen som innehåller det nya DNA:t.

– Med hjälp av viruset så för vi in specialgjorda gener som vi kan styra utifrån, med hjälp av ett läkemedel. Detta gör att vi kan slå på eller stänga av nervcellernas aktivitet och därmed styra olika funktioner såsom rörelse, känslor eller till och med minne, förklarar Tomas Björklund.

Av: TOVE SMEDS