Parkinsons sjukdom utvecklas i takt med att hjärnans nervceller bryts ner. Nedbrytningen orsakas av skadliga ansamlingar av proteinet alfa-synuklein. Nu har forskare vid Lunds universitet i samarbete med europeiska kollegor fått en ökad förståelse för hur dessa ansamlingar, proteinaggregat, uppstår.
Hjärnan består av miljarder nervceller som för att fungera är beroende av gliaceller, ett slags stödjeceller som har många skyddande funktioner och som hjälper hjärnan att läka skador som uppstår. Astrocyter är en typ av gliaceller som förser nervceller med ämnen som är nödvändiga för nervcellernas tillväxt, utveckling och överlevnad.
Vid Parkinsons sjukdom klumpas proteinet alfa-synuklein ihop och bildar svårlösliga fibriller (små trådliknande strukturer) som ansamlas i området substantia nigra i hjärnan. Detta leder till en gradvis förlust av en dopaminproducerande nervceller, vilket resulterar i nedsatt rörlighet, muskelstelhet och skakningar. Dessutom triggas hjärnans immunförsvar och utsöndring av inflammatoriska signalmolekyler, som TNF-alfa, tros förvärra skadorna.
– Fortfarande vet vi väldigt lite om hur ansamlingen av dessa proteinklumpar påverkar gliacellerna och hur detta i sin tur påverkar de nervcellsskador som utvecklas när sjukdomen fortskrider, säger Laurent Roybon, stamcellsforskare vid Lunds universitet, och en av de huvudansvariga för studien.
Skapar egna astrocyter för analys
I ett samarbete försöker nu stamcellsforskare, neurobiologer och bioinformatiker vid Lunds universitet undersöka detta. En utmaning har varit att få tag på vävnadsprover från patienternas hjärnor. Därför utvecklade forskarna en metod för att själva generera astrocyter för analys. Genom att utnyttja stamceller som kan utvecklas till vilken annan celltyp som helst kunde de skapa astrocyter.
– Vi tog hudprover från både friska personer och Parkinsonpatienter och omprogrammerade dem tillbaka till stamcellsstadiet. Sedan tillsatte vi specifika ämnen så att de utvecklades till astrocyter, förklarar försteförfattaren Dr Kaspar Russ, tidigare verksam i Laurent Roybons forskargrupp och nu vid Lundbeck i Danmark.
Astrocyter från Parkinsonpatienter reagerade annorlunda
Forskargruppen undersökte hur astrocyterna reagerade om de tillsatte antingen aggregat av alfa-synuklein eller den inflammatoriska faktorn TNF-alfa, som båda är involverade vid Parkinson.
– Vi upptäckte att astrocyter reagerade helt olika, berättar Kaspar Russ.
När astrocyter stöter på ansamlingar av alfa-synuklein tar de upp dessa och bryter ned dem till mindre bitar som sedan åter transporteras till cellytan för att immunceller ska kunna känna igen dem. Om astrocyterna istället utsattes för TNF-alfa blev de aktiverade och började utsöndra inflammatoriska ämnen. Vid Parkinsons sjukdom finns både TNF-alfa och alfa-synuklein samtidigt och då kan dessa båda reaktioner motverkar varandra. Risken är då att astrocyterna förlorar sin fulla förmåga att antingen presentera de skadliga ansamlingarna av alfa-synuklein för immunförsvaret eller frisätta inflammatoriska ämnen.
Astrocyter från Parkinsonpatienter reagerar annorlunda
Forskarna upptäckte också att astrocyter från Parkinsonpatienter reagerade annorlunda jämfört med de som utvecklats från friska personer. Deras energiproduktion hämmades. Och energiminskningen var påtaglig i astrocyterna från patienter med Parkinson. Dessutom verkade dessa även reagera mot höga koncentrationer av små bitar alfa-synuklein genom att utsöndra inflammatoriska ämnen, såsom TNF-alfa, något som friska astrocyter inte gjorde.
– Detta tyder på att när både fibriller och TNF-alfa finns, minskar astrocyternas stödjande förmåga – vilket är negativt för överlevanden av dopaminproducerande nervceller, klargör Laurent Roybon.
Även om astrocyter kan bryta ner mindre fibriller av alfa-synuklein får de problem under de senare stadierna av sjukdomen då klumparna växer sig för stora för att astrocyterna ska klara av dem.
– Resultaten poängterar vikten av att ingripa tidigt i sjukdomsförloppet. Om sjukdomen gått för långt kan klumparna av alfa-synuklein ha blivit för stora för att brytas ned och då går det inte längre att vända utvecklingen, säger Laurent Roybon.
– Vår studie visar styrkan i att kombinera expertis, metoder och resultat från olika områden för att ta itu med komplexa fenomen och få ny inblick i processer i hjärnan och dess sjukdomar, avslutar professor Mauno Vihinen, som tillsammans med Lauren Roybon ansvarat för studien.
Den vetenskapliga artikeln:
TNF-α and α-synuclein fibrils differently regulate human astrocyte immune reactivity and impair mitochondrial respiration publiceras i Cell Reports, 23 mars 2021
Text: ALEXANDER DOYLE
Artikeln är tidigare publicerad av Lunds universitet