– Det var helt oväntat att rören i bukspottkörteln är så viktiga för utvecklingen av de celler som senare ska tillverka insulin, de så kallade betacellerna. Tidigare var det ingen som över huvud taget trodde att det var möjligt.

Det säger Henrik Semb vid Stamcellscentrum i Lund och Lunds Universitets Diabetescentrum.

På sikt hoppas forskarna att de nya forskningsresultaten ska hjälpa dem att förstå hur man kan styra stamceller att bli betaceller. Målet är att kunna transplantera dessa till personer med typ 1-diabetes som saknar fungerande betaceller i sin bukspottkörtel.

Viktig upptäckt för fyra år sedan

Henrik Semb berättar om upprinnelsen till det arbete som så småningom skulle bli en uppmärksammad artikel i den ansedda tidskriften Cell. För drygt fyra år sedan upptäckte Gokul Kesavan, som är huvudförfattare till artikeln i Cell, hur betydelsefull genen cdc42 är vid utvecklingen av rör i bukspottkörteln.

– Vi diskuterade om vi skulle publicera detta direkt. För det är ju ofta så man gör – doktorander ska disputera, det är tidsbegränsningar och man ska söka anslag. Många gånger räknas i första hand antalet publikationer och inte kvalitet, men vi bestämde oss för att det här ska vi verkligen förstå. För att få en artikel publicerad i en tidskrift som Cell krävs flera års arbete och extremt mycket metodutveckling.

Genen cdc42 påverkar rörbildningen i bukspottkörteln

– Det här arbetet startade egentligen redan när jag byggde upp min forskargrupp i Umeå i början av 90-talet och studerade hur cellerna är organiserade vid cellutmognaden, berättar Henrik Semb.

I kroppen finns olika sorters rör – biologiska kanaler som är nödvändiga för organfunktionen eftersom de transporterar exempelvis luft, blod, urin, eller sekret. Henrik Sembs hypotes var bland annat att rör är viktiga för cellernas utveckling i bukspottkörteln. För att kunna ta reda på om det stämde behövde han en modell – som i det här fallet är en mus som inte bildar rör vid utvecklingen av bukspottkörteln, men där allting annat bildas på ett normalt sätt.

– Men för att kunna genomföra detta måste man veta vilken gen som är så viktig för rörutvecklingen att om du stör dess funktion så slår du ut rörbildningen. Det hade jag hållit på med i massor av år utan att lyckas. Nu plötsligt kom vi på vilken gen det var – cdc42.

Miljön avgör vilken celltyp som bildas

Det forskarna i Lund upptäckte var att genen cdc42 har en avgörande betydelse för att bilda hålrummen i bukspottkörtelns tidiga utveckling – det som så småningom ska bli rör.

Cdc42 är en gen som finns i alla celler och som styr många viktiga funktioner, exempelvis celldelning och hur celler specialiseras så att olika delar av cellytan får olika funktion, så kallad cellpolarisering.

Under den första tiden i musembryots utveckling har de omogna celler som finns i bukspottkörtelns rör möjlighet att bilda bukspottkörtelns alla celltyper.

– Det som skiljer dem åt är vilken miljö de utsätts för, berättar Gokul Kesavan. Vi kunde se att i olika delar av rören bildas olika typer av celler. Vi kunde också konstatera att beroende av var i rören cellerna bildas så skiljer sig den miljö de varit exponerad för under rörbildningen.

De insulintillverkande betacellerna bildas i mitten av rören där de inte varit i kontakt med det omgivande bindvävslagret, matrix, under rörens bildande.

–Vi tror att rören hjälper cellerna att förstå vad de ska bli och att det görs med hjälp av de olika ämnena som finns i matrix, säger Gokul Kesavan.

Den tidiga utvecklingen av bukspottkörteln

Gokul Kesavan har också studerat hur bukspottkörteln utvecklas hos några dagar gamla embryon från möss.

– Vi har i detalj visat hur rörbildningen i bukspottkörteln går till och vilka gener som är inblandade i detta, säger Gokul Kesavan. Det vi har sett är att det i bukspottkörteln hos ett 11,5 dagar gammalt embryo bildas hålrum som efter ytterligare 2 dygn omformas till rör. Ytterligare ett dygn senare har ett kaotiskt nätverk av rör omformats till ett ordnat rörsystem.

Stamcellsforskaren Jacqueline Ameri visar hur embryonala stamceller odlas i värmeskåp och studeras i mikroskop.

Målet är att kunna styra stamceller att bilda betaceller

I Henrik Sembs forskargrupp pågår forskning inom utvecklingsbiologi parallellt med stamcellsforskning.

Jacqueline Ameri studerar mänskliga embryonala stamceller, det vill säga stamceller som kommer från några dagar gamla embryon och som ännu inte har utvecklats mot specialiserade celler. Det betyder att de i princip skulle kunna bli vilken celltyp som helst.

– Det är inte så svårt att föröka dessa celler men att få dem att bli normala betaceller, det har ännu ingen lyckats med, berättar Jacqueline Ameri. Det vi och andra grupper hittills har lyckats få fram är tidiga utvecklingsstadier av betaceller i bukspottkörteln. Det är omogna celler som kan bilda bukspottkörtelns alla celler, exempelvis insulin-producerande betaceller.

Fortfarande har forskarna inte identifierat vad som krävs för att betaceller ska bildas i bukspottkörteln och det jobbar man mycket med.

– Vad vi försöker göra är att utgå från den kunskap man får i till exempel musmodellerna och använda den kunskapen för att styra stamcellerna mot betaceller, säger Jacqueline Ameri. I min forskning är jag därför helt beroende av den kunskap som utvecklingsbiologerna får fram om hur en omogen stamcell stegvis utvecklas mot en betacell.

– Hur celler är organiserade och hur de kommunicerar med varandra är något jag personligen alltid har fascinerats av och vi jobbar mycket med att förstå just detta, säger Henrik Semb. Först när vi förstår vilka signaler som styr bildningen av betaceller vid organutvecklingen kan vi styra odlingen av stamceller.

NINA HULT

december 2009

Artikeln är tidigare publicerad som Månadens vetenskapliga artikel av Medicinska fakulteten vid Lunds universitet.