Idag finns teknologi som med extremt hög upplösning gör det möjligt för forskarna att kartlägga strukturen på cellernas minsta beståndsdelar, som kroppens proteiner. Genom att förstå hur de ser ut och interagerar med sin omgivning, lär sig forskarna mer om hur våra celler fungerar. Både när vi är friska, och när vi är sjuka. Kunskap som kan leda till mer effektiva läkemedelsbehandlingar, designade efter proteinernas skiftande strukturer.

Peng Huang, forskningsingenjör i strukturbiologi vid Lunds universitet visar strukturen på aquaporinerna. Peng Huang flyttar i sommar till Stanford, USA, där han kommer att forska i Nobelpristagaren Brian Kobilkas grupp.

Proteinerna förser organen i din kropp med bränsle, hjälper immunförsvaret att bekämpa infektioner och fungerar som budbärare mellan olika celler. När de inte fungerar kan de orsaka sjukdom och ohälsa. Nästan alla cellens funktioner styrs av olika proteiner. Därför är forskare intresserade av att kartlägga hur proteiner ser ut och fungerar i samspelet med sin omgivning, något som kallas för strukturbiologi.

– Det var på ett sommarjobb jag mötte strukturbiologin för första gången, och jag föll direkt. Jag fascinerades av att det var så visuellt och så konkret. Mycket inom forskning handlar om statistikberäkningar och experiment som ibland kan vara svårupprepade. Men inom strukturbiologin ser vi hur saker ser ut, säger Karin Lindkvist, professor i medicinsk strukturbiologi vid Lunds universitet.

Skjuter med elektroner för att avslöja 3D-struktur

Proteiner har en komplex struktur som består av aminosyror sammansatta i en lång, veckad kedja. Den här strukturen kan ändras när proteinerna stöter på och binder till andra molekyler.

Länge var det svårt att få en bild av hur dessa ytterst små beståndsdelar såg ut. Tack vare förfining och optimering av en avbildningsmetod som kallas kryoelektronmikroskopi (Kryo-EM), kan forskarna nu lättare ta fram bilder av proteinstrukturer i 3D och även fånga proteinernas förändringar i olika processer. Detta har revolutionerat strukturbiologin.

– Strukturbiologin är ett område där vi forskar för att få mer kunskap om hur olika protein arbetar. Kan vi se proteinernas strukturer får vi ledtrådar till hur läkemedel kan designas. Och i de fall som det finns läkemedel kan det hjälpa oss att specificera dem ännu bättre utifrån ny detaljerad kunskap om proteinerna involverade i sjukdomen som man vill rikta behandlingen mot.

Tekniken använder sig av elektroner som skjuts mot de nedfrysta proverna på det material man vill undersöka. Fram växer en tredimensionell bild av proteinet, lite grand som hur vården med hjälp av datortomografi kan studera kroppens organ i 3D – fast här är upplösningen på atomnivå. Eftersom elektronernas våglängd är cirka 100 000 gånger mindre än ljusets, går det att få extremt hög upplösning. Inom forskningen kallar man processen för att man bestämmer proteinets struktur.

Cellernas balanserande kanaler

Karin Lindkvist forskar på proteinstrukturer, bland annat sådana som finns i cellernas omgivande membran.

– Det är mycket som sker i cellen och proteiner i cellens membran är med och kontrollerar vad som kommer in och ut i ur cellen. Membranproteiner är därför intressanta angreppsmål när man utvecklar nya behandlingar. Man brukar säga att ungefär hälften av alla läkemedel angriper just membranproteiner.

Ett av de proteiner Karin Lindkvist studerar är aquaporin, en sorts vatten- och glycerolkanaler som finns i cellernas membran och som är ansvariga för att reglera flödet och trycket i cellen. Nyligen publicerade hon tillsammans med forskarkollegor en artikel i tidskriften Nature Communications där de bland annat använt just Kryo-EM för att undersöka dessa poriners struktur.

Länk till artikeln: Cryo-EM structure supports a role of AQP7 as a junction protein

Vattenlås med mystisk kanal

Aquaporinerna sitter ihop i komplex av fyra, en struktur som gör att det formas fyra kanaler med en femte central öppning i mitten (se filmen/bilden ovan).

– Den femte kanalen är något av ett mysterium. Det är inte helt klart vad dess funktion är, men i våra studier kan vi se att det finns något där. Vår hypotes är att det är metaboliten glycerol 3-fosfat som transporteras och som sedan tidigare är känt som viktig för betacellers funktion, men det behövs vidare analyser.

Forskarna såg också att komplexen med aquaporiner sitter ihop parvis (se bild), något man inte tidigare känt till.

– Detta indikerar att de hjälper till och håller ihop, eller skapar interaktioner, mellan olika celler. Ungefär som en magnet. När vi gjorde studier på betaceller från patienter med typ 2-diabetes upptäckte vi att dessa proteiner är viktiga för att inte utveckla sjukdom.

Vad kan kunskapen om aquaporinernas struktur leda till?

– Eftersom aquaporiner är viktiga för att inte utveckla diabetes tyder på att de har en mycket viktig funktion i betaceller. Våra strukturella studier visar att aquaporiner eventuellt bidrar till hälsa på många fler sätt än att ”bara” vara en kanal för glycerol och vatten tex transportera byggstenar, så kallade metaboliter, och hålla ihop cellerna i rätt struktur i bukspottkörteln.

Det är även känt att aquaporiner spelar en viktig roll vid cancer, bland annat när det gäller cancercellernas tillväxt och hur de förflyttar sig i kroppen. Man har också sett att de har betydelse när cancerceller bildar nya blodkärl (så kallad angiogenes). Nu riktar Karin Lindkvist och forskargruppen in sig på att bestämma strukturen för aquaporiner i komplex med blockerande läkemedelskandidater.

– Aquaporin7 är intressent som målmolekyl för att behandla cancer och vi vill undersöka strukturen för hur den bildar komplex med läkemedelskandidater och även undersöka hur cancercellerna reagerar på dessa läkemedel, avslutar Karin Lindkvist.

Text: TOVE SMEDS

Artikeln är ursprungligen publicerad som nyhet från Lunds universitet