Mängden glukos i blodet regleras av två hormoner, insulin och glukagon. Med tanke på glukagonhormonets betydelse för blodsockret är kunskaperna om hur utsöndringen regleras relativt okänd.

För att höja kunskapsnivån har Yang Zhang De Marinis forskat på hur utsöndringen av glukagon regleras. Här skriver hon själv om sitt forskningsarbete.

Insulin utsöndras från betaceller och glukagon från alfaceller, båda belägna i bukspottkörtels Langerhanska öar. Glukos är den viktigaste energikällan i vår kropp. För att vi ska kunna röra oss, äta, dricka, ja till och med vila, måste kroppen upprätthålla en stabil nivå på blodsockret.

Frigör glukos

Insulin frisätts efter en måltid och sänker blodsockernivån genom att signalera till muskler, lever och fettvävnad att ta upp och lagra överskottet av glukos.  Mellan måltiderna utsöndras istället glukagon som frigör glukoslagren då vi behöver tillskott av energi. Patienter med diabetes har inte bara ofullständig insulinsekretion och/eller insulinresistens utan också förhöjda nivåer av glukagon vilket förstärker det för höga nivåerna av blodsocker.

Cellernas jonkanaler

I den här avhandlingen har jag undersökt regleringen av glukagonsekretion genom att utnyttja ett flertal olika tekniker, bland dem patch-clamptekniken. Med hjälp av denna teknik kan vi på enskilda celler mäta strömmar genom cellernas jonkanaler. Det är jonkanalerna i cellens membran som möjliggör utbyte av joner mellan insidan och utsidan av cellen under vissa förutsättningar. Vi kan också mäta förändringar i spänning över cellmembranet.

Elektriskt aktiva alfaceller

Glukagon befinner sig inne i alfacellen i små blåsor som kallas granula. När dessa granula sammansmälter med cellens membran utsöndras glukagon till blodbanan. Denna process kallas exocytos och kan mätas som en ökning av cellens membrankapacitans. Det sistnämnda är möjligt då cellmembranet är elektriskt kan liknas vid en plattkondensator.
De pankreatiska alfacellerna är elektriskt aktiva, liksom de insulinproducerade betacellerna och kroppens nervceller. Den elektriska aktiviteten regleras av strömmar genom jonkanaler i cellens membran.

I mitt avhandlingsarbete har jag påvisat hur glukos reglerar utsöndringen av glukagon genom en mekanism som omfattar ett flertal olika jonkanaler genomsläppliga för kalium, natrium och kalcium (K+-, Na+- och Ca2+-joner).

Läkemedel härmar tarmhormon

GLP-1 är ett hormon som utsöndras i tarmarna. Detta hormon har visat sig stimulera insulinsekretion samtidigt som det hämmar glukgonsekretion. Ämnen som liknar detta hormon är därför utmärkta läkemedel för behandling av diabetes.

Jag har undersökt de cellulära mekanismer som gör att GLP-1 hämmar glukagonsekretion. GLP-1 binder till en receptor (mottagare) på α-cellens membran, vilket gör att en molekyl inne i cellen, cAMP, bildas.

Normalt brukar en ökad mängd cAMP stimulera utsöndring, och det är också det som sker i den insulinproducerade betacellen.Vi har kunnat visa på att GLP-1 hämmar utsöndringen av glukagon, eftersom alfacellen har mycket få GLP-1-receptorer. Detta leder till att en mycket liten mängd cAMP bildas inne i alfacellen, vilket istället stimulerar en signalväg som hämmar den elektriska aktiviteten och utsöndringen av glukagon.

Stresshormon höjer blodsockret

Jag har också undersökt hur adrenalin påverkar utsöndringen av glukagon. Adrenalin är ett hormon som utsöndras då vi utsätts för press eller känner oss hotade, och därför behöver höja vårt blodsocker.

Detta hormon ökar också mängden cAMP inne i alfacellen, men till betydligt högre nivåer än GLP-1. Våra undersökningar har visat på att adrenalin därmed kommer att påverka andra signalvägar, som leder till ökad utsöndring av glukagon.

Möss och människor

Slutligen har jag undersökt ytterligare en signalväg inne i alfacellen. Denna involverar ett proteinkinas som heter proteinkinas C (PKC). Stimulering av PKC stimulerar
exocytos i alfacellen och därmed utsöndringen av glukagon.

I denna undersökning fann vi vissa skillnader mellan regleringen av alfaceller från möss och alfaceller från människa. Det är därför viktigt att undersöka om samma mekanismer gäller hos människa som mus.

Alfacellens betydelse

Sammanfattningsvis har mina undersökningar utökat kunskapen om hur utsöndringen av glukagon från bukspottkörtelns alfaceller regleras.
Detta ger en ökad förståelse av alfacellens betydelse vid uppkomst av diabetes samt ökade möjlighet att finna nya läkemedel för behandling av denna sjukdom.

Text: Yang Zhang De Marinis 

Foto: Tord Ajanki