Olika mutationer kan ligga bakom samma cancerdiagnos. Men om alla ges samma standardbehandling kommer den inte att fungera för alla. En analys av tumörens specifika mutationer kan därför ge viktig vägledning om val av målinriktad behandling.

Målinriktad, skräddarsydd eller personanpassad – benämningarna är många men betyder ungefär samma sak. Det handlar om att utifrån kunskap om tumörens specifika molekylära förändringar erbjuda en specialanpassad verksam behandling.

Målinriktade behandlingar är egentligen inte så nytt. Redan vid millennieskiftet kunde kvinnor med HER2-positiv bröstcancer erbjudas behandling med så kallade tillväxtfaktorhämmare riktade mot proteinet HER2 på cancercellernas yta. Vid HER2-positiv bröstcancer har cancercellerna genförändringar som gör att de producerar för mycket HER2-protein vilket i sin tur leder till ökad celldelning.

Oftast förutses svar på behandling med tillväxtfaktorhämmare med hjälp av immunhistokemi, en metod som går ut på att lokalisera och mäta mängden av ett visst protein i enskilda celler. Men svar på behandling kan numera också förutses med genanalys där många kopior av genen för HER2 talar för svar på behandling. Då det med tiden började komma allt fler läkemedel riktade mot olika tillväxtfaktorer för behandling av olika tumörer, började det driva på utvecklingen av behandlingsprediktiva metoder, alltså metoder som kan förutse effekt av behandling, baserade på analys av DNA-sekvenser.

Hitta rätt behandling till rätt patient

– Incitamentet har varit att snabbt hitta de patienter som svarar på de målinriktade behandlingarna. Runt 2008–2009 började de sekvensbaserade behandlingsprediktiva analyserna bli viktiga och tog ordentlig fart runt 2015 då NGS-tekniken började användas i stor skala i sjukvården, säger Anders Edsjö som är överläkare i klinisk patologi vid Region Skåne.

NGS står för Next Generation Sequencing och innebär att man snabbt kan sekvensera stora mängder DNA samtidigt. (Läs mer om NGS: Fakta NGS – next generation sequencing). Tekniken har spelat en central roll för precisionsmedicinens framväxt och sjukdomar där precisionsmedicinen hittills gjort störst framsteg är sällsynta diagnoser, cancer och infektionssjukdomar.

Inom cancer har man kommit längst när det gäller blodcancer, där betydelsen av olika genetiska förändringar nu i stor utsträckning klarnat och sekvensering används både för att ställa diagnos och förutse svar på behandling för en stor andel av patienterna. Det är också mycket enklare att ta ett blodprov än en biopsi från en solid tumör, det vi till vardags kallar enbart tumör eller knöl. I den här artikeln fokuserar vi på de solida tumörs specifika utmaningar.

Utmaningen med solida tumörer

Det genetiska materialet från ett blodprov är av mycket bättre kvalitet och kan lätt tas fram i större mängd än det som fås från en biopsi, ett vävnadsprov, där provtagningen måste göras försiktigt och skonsamt.

– För solida tumörer är det hela tiden en kamp för att få fram information, något som sällan är ett problem vid blodprov, förklarar Anders Edsjö och ger ett exempel på hur det kan gå till inom den kliniska patologin som för molekylära analyser arbetar tillsammans med Centrum för Molekylär Diagnostik, CMD, som även servar övrig sjukvård inom Region Skåne med storskaliga genetiska analyser (se fakta CMD).

– Vid lungcancer, som utgör ungefär hälften av alla cancerfall som vi analyserar, tas ofta en liten vävnadsbit med tång för att kunna ställa diagnos. Man får ganska lite material vilket ska räcka till att först avgöra om det är cancer och ytterligare analyser som bedöms i mikroskop. För att göra det behöver vävnadsbiten prepareras på olika sätt vilket samtidigt skadar DNA:t och försvårar därmed sekvenseringen.

Genetiskt material från biopsier som tas för diagnos är både för sparsamt och för påverkat av olika sorters behandling för att kunna göra en så kallad helgenomsekvensering, då hela arvsmassan sekvenseras, något som blir allt vanligare om genmaterialet kommer från ett blodprov.

Helgenomsekvensering är därför inget som görs på solida tumörer förutom vid barncancer. Barn är alltid högprioriterade och då läggs mycket arbete på att få ut mesta möjliga information ur det sparsamma materialet man har tillgång till, men inte ens då är det säkert att man lyckas. (Artikel om barncancer planeras längre fram, håll utkik i vårt tema om precisionsmedicin).

Genpaneler för solida tumörer

Istället för helgenomsekvensering används idag så kallade genpaneler, bestående av 20–50-tal gener där alla kända gener med relevans för sjukdomsbilden ingår och kan ge vägledning vid val av behandling. Dagens genpaneler är avpassade för lungcancer, kolorektalcancer och melanom, de cancerformer där behandlingsprediktiv testning med sekvensering först blivit viktig.

Fördelen med dessa paneler är att de fungerar väl med det sparsamma och preparerade material som fås från biopsier. Nackdelen är att de är just riktade mot enstaka tumörformer och bara designade för att upptäcka förändringar mot vilka det redan finns behandlingar.

– En bredare panel kan öppna för bredare frågeställningar med forskningsvärde och inte bara val av behandling. Det skulle kunna ge förutsättningar för att hitta patienter som kan inkluderas i studier och öppna för forskningsfrågor kring till exempel diagnostik, tumörbiologi eller generera idéer till nästa generationens läkemedel.

Heltäckande genomisk profilering på gång

Heltäckande genomisk profilering, CGP (comprehensive genomic profiling), är ett nytt koncept som har utvecklats för att ge möjlighet till bredare frågeställningar och forskning. Dessa paneler omfattar ungefär 500 gener med relevans för många olika cancersjukdomar och ger därför en mer heltäckande bild.

De 500 generna ger dessutom inte bara information om betydligt fler cancerformer utan öppnar också för att börja studera olika mönster, så kallade molekylära signaturer. Det handlar om komplexa markörer som kräver analys av stora mängder sekvens, ungefär 1,5 miljoner baspar, vilket är betydligt mer än vad dagens NGS-paneler kan erbjuda. (Den nyfikne kan fördjupa sig på följande länk: Molekylär patologi – nyckel till målinriktad cancerbehandling; Läkartidningen 2021, vol 118)

– Det nya är inte bara att det är fler gener utan att det också öppnar för möjligheten att titta på nya typer av förändringar. En enda analys kan ge svar på de allra flesta frågeställningar. En stor panel sparar resurser, vävnad och tid.

CGP-panelen håller på att valideras och planen är att den ska börja användas i Skåne under 2023.

– 2023 kommer att bli ett spännande år!, säger Anders Edsjö.

Om tio år

Men hur ser han på framtiden i ett lite längre perspektiv, var är vi om tio år?

– Jag tror att vi om tio år kommer att ta fram bred molekylär information rutinmässigt för de allra flesta maligna tumörer och utvecklingen kommer att drivas av nya behandlingsmöjligheter. Vi kommer också att titta på andra förändringar än genetiska.

Anders Edsjö tror också att så kallade vätskebiopsier, eller flytande biopsier som de också kallas, kommer att användas i allt större utsträckning. Tekniken används redan inom prenatal diagnostik för att analysera små mängder foster-DNA som läckt till mammans blod. Det har visat sig att även solida tumörer läcker förändrat DNA till blodbanan. Det skulle kunna användas till att följa patienters sjukdom över tid eller hur de svarar på behandling.

– Jag är också övertygad om att vi kommer att börja hitta lösningar för tidig upptäckt av cancer. Vi kommer att ha hittat sätt för screening, sannolikt utifrån blodprov, där vi med hjälp av molekylär information kommer hitta sjukdom tidigt, innan det ger symtom, säger en optimistisk Anders Edsjö.

Text: EVA BARTONEK ROXÅ

Artikeln är producerad av Vetenskap & hälsa

 

Fakta: Infrastrukturen bakom precisionsmedicinen

Att den svenska sjukvården är indelad i självstyrande regioner utgör en extra utmaning för jämlik implementeringen av precisionsmedicin. Därför behövs en nationell infrastruktur som idag bland annat utgörs av SciLifeLab-plattformen Clinical Genomics och Genomic Medicin Sweden (GMS) med lokala noder vid alla större lärosäten och universitetssjukhus.

SciLifeLab (Science for Life Laboratory) är ett nationellt forskningscenter för molekylära biovetenskaper. Det startades 2010 av de tre universiteten i Stockholm och Uppsala universitet och utsågs 2013 till en nationell infrastruktur. Ur detta föddes Clinical Genomics (CG), en av tio teknikplattformar med syftet att utveckla, anpassa och optimera nya tekniker, för CG:s del att utveckla kliniska applikationer inom genomiken.

SciLifeLab och dess tekniska plattformar erbjuder service i första hand till forskningen och med tiden blev det allt tydligare att det behövdes något som främjade samarbetet mellan akademin och sjukvården för att underlätta implementeringen av precisionsmedicin i vården. Det blev startskottet för Genomic Medicine Sweden (GMS) som startade 2016 och som i sin tur har etablerat sju regionala genomiska medicincentrum (GMC) i regioner med universitetssjukvård och som har den direkta kontakten med sjukvården.

Läs även: Genomic Medicine Sweden – initiativ för brett införande