– Bara att få en diagnos snabbt är en stor vinst. Tidigare kunde dessa familjer snurra runt i systemet i många år – och kanske aldrig få ett svar. Det finns en stor trygghet i att få ett svar, även om det inte finns behandling.
Det säger Hans Ehrencrona som är överläkare i klinisk genetik vid Region Skåne och docent vid Lunds universitet.
Sällsynta diagnoser definieras som sjukdomar som drabbar färre än 1 av 2 000 personer men eftersom det finns många olika sällsynta diagnoser, i dagsläget känner man till ungefär 7 000, så blir de ganska många tillsammans. I Sverige uppskattas 400 000 personer vara drabbade och ungefär 300 miljoner i hela världen. Merparten av dessa sjukdomar har en genetisk bakgrund och debuterar ofta redan i barndomen. Det som de har gemensamt är just att de är sällsynta och därför ofta okända. För många tar det därför lång tid att få diagnos och en del får det aldrig.
Idag får ungefär 40 procent av patienter med en sällsynt sjukdom en diagnos, jämfört med tidigare då bara ungefär var tionde kunde diagnostiseras. Sällsynta sjukdomar är ett av de områden där precisionsmedicinen, och då framför allt diagnostiken, gjort störst framsteg.
– Än så länge är det bara en liten andel, ungefär fem procent av de som får diagnos, som vi också kan erbjuda en behandling. Det som i första hand har utvecklats är precisionsdiagnostiken men utvecklingen går framåt, säger Hans Ehrencrona.
FAKTA precisionsmedicin
Precisionsmedicin brukar definieras som rätt behandling till rätt patient i rätt tid.
Precisionsmedicinen omfattar följande områden: prevention, diagnostik, behandling och uppföljning och bygger på patientens unika förutsättningar som genetisk profil och specifika biomarkörer.
Läs även: Skräddarsydd behandling just för dig
Minst 70 procent av de sällsynta diagnoserna har en genetisk bakgrund. Det handlar ofta om en, eller ett fåtal gener som ligger bakom sjukdomen. Vårt genom, alltså vår fullständiga DNA sekvens, består av 3 miljarder byggstenar och en enda felaktig byggsten, som ger upphov till en ny genvariant, kan orsaka sjukdom.
En enda felaktig gen kan vara orsaken
– De brukar omnämnas som monogena sjukdomar, orsakade av en enda gen. Eller ännu hellre som orsakade av en genetisk variant med hög penetrans, det vill säga en specifik mutation som med stor sannolikhet förväntas orsaka en viss sjukdom.
Det är just den här tydliga kopplingen mellan en eller ett par felaktiga byggstenar och en viss sjukdom som utmärker många sällsynta sjukdomar. Det kan jämföras med de vanliga folksjukdomarna, till exempel de vanligare formerna av diabetes där det motsatta råder. Diabetes är oftast en komplex sjukdom där hundratals samverkande genvarianter spelar in men där ingen enskild har en tydlig sjukdomskoppling.
Förutom mutationer i enstaka byggstenar, så kallade punktmutationer, kan även större avvikelser, som till exempel en extra kromosom eller större kromosombrott vara orsaken.
Kromosomavvikelser har länge kunnat studeras i mikroskop och så småningom, på 1970-talet kom den så kallade Sangersekvenseringen med vilken man även kunde se enstaka punktmutationer. Problemet var bara att man här behövde ha en kvalificerad gissning om vilken gen som skulle undersökas och man kunde bara sekvensera en gen åt gången. Om den första gissningen visade sig vara fel fick man undersöka nästa gen och så vidare. Det stora genombrottet kom med den så kallade NGS-tekniken. NGS står för Next Generation Sequencing och innebär att man snabbt kan sekvensera stora mängder DNA samtidigt. Kring 2015 började NGS användas kliniskt i stor skala och gör det möjligt att vid en och samma analys sekvensera hela arvsmassan.
Läs mer om NGS: Fakta NGS, next generation sequencing
Olika vägval vid genetisk utredning
Hur går då en genetisk utredning till? Beroende på frågeställningen och hur stark misstanke om specifik diagnos det är, finns olika vägar att välja bland. Singel eller trio innebär att valet står mellan att sekvensera endast patientens genom och trio innebär att även patientens båda föräldrars genom sekvenseras. Vidare står valet mellan hur stor del av genomet som ska undersökas. En genpanel innebär att man specifikt undersöker ett tiotal till hundratals olika kända sjukdomsgener, exom innebär en analys av alla proteinkodande delar av genomet, och helgenom innebär att hela arvsmassan, både de kodande och de icke-kodande delarna, sekvenseras.
FAKTA kodande och icke-kodande DNA
Med kodande DNA menas de delar av en organisms DNA som innehåller koden, eller ritningen för att bilda proteiner. Den kodande delen utgör bara en liten del av hela genomet, knappt två procent. Resten kallas för icke-kodande DNA, tidigare ibland kallat för ”skräp-DNA”. Idag vet man att många icke-kodande delar har andra viktiga funktioner, men mycket är fortfarande okänt.
– Singel, det vill säga sekvensering av enbart patientens DNA är det vanligaste och görs vid smalare frågeställningar då det finns en relativt avgränsad klinisk frågeställning, som till exempel vid misstanke om isolerad hjärtmuskelsjukdom (kardiomyopati). Då kanske vi applicerar en genpanel med ett förutbestämt antal specifika gener som undersöks, säger Hans Ehrencrona och fortsätter:
– Det blir allt vanligare med helgenomsekvensering och vi gör det vid allt fler frågeställningar. Tekniken har blivit allt billigare och då helgenomsekvensering kan ersätta flera andra tekniker så ger undersökningen en samlad bild direkt. Det är sedan upp till oss att välja vilka delar vi vill analysera, filtreringen sker i datorn. Hittar vi inte det vi söker, eller om det uppkommer en ny frågeställning, så kan vi bredda vår analys utifrån samma sekvensdata.
Söker brett vid komplexa frågeställningar
Trioanalys görs vid mer komplexa frågeställningar då man vill söka så brett som möjligt. Det kan till exempel handla om barn med allvarliga syndrom, det vill säga olika typer av symtom från flera olika organ. Vid en trioanalys sekvenseras även föräldrarnas genom och kan användas som ett filter, ett sätt att trycka ner bruset då man söker brett, något som kan liknas vid att söka efter en nål i en höstack. En trioanalys underlättar till exempel för att hitta nymutationer som bara finns hos barnet men inte hos föräldrarna.
Själva analysen av sekvensdata görs i olika steg, först med hjälp av bioinformatiska program, och till sist även manuell granskning. Målet är att för varje steg smalna av antalet möjliga genvarianter och så småningom förhoppningsvis kunna ställa en diagnos.
Våra genom är till 99 procent identiska så ganska mycket sållas bort direkt. Men med tanke på att vårt genom består av tre miljarder bokstäver så blir det ändå miljoner varianter kvar att analysera. Bland dessa är merparten så kallade normalvarianter som inte är kopplade till någon sjukdom. Att tolka dessa varianter och vaska fram de sjukdomsassocierade varianterna kan ta tid.
Databaser visar hur vanlig en variant är
– Dessbättre finns så kallade normaldatabaser som bygger på inrapporterade genomsekvenser från friska individer, i de databaser vi använder just nu rör det sig om över 100 000 exom och något färre helgenom. Då kan vi jämföra patientens genom mot databasen och få en uppfattning om hur vanlig en variant är.
Det som är något ovanligare måste hanteras med viss försiktighet och med hjälp av poängsättning och prioritering. Sökningar görs också för att kontrollera om de är sjukdomsbeskrivna, att varianten redan är kopplad till någon sjukdom.
– Många varianter som hittas sorteras också bort eftersom vi i de flesta fall saknar kunskap om dessa, något som är särskilt uttalat för de icke-kodande delarna. Då lägger vi dem i en forskningspott.
FAKTA Vården och forskningen drar nytta av varandra
Det som hamnar i forskningspotten saknar för stunden betydelse i sjukvården men kan bidra med värdefull kunskap på sikt, som till exempel upptäckt av nya gener eller nya sjukdomsmekanismer. Så småningom kan detta leda till nya behandlingar som kommer sjukvården till nytta. Det här sättet att använda sig av samma data, först i sjukvården för att diagnostisera och behandla, sedan i forskningen för att generera ny kunskap som därefter återförs till vården, är vanligare inom precisionsmedicin än inom den traditionella vården.
– Nästa steg är att titta på vad de olika kvarvarande varianterna förväntas ha för konsekvens. Leder det till att aminosyror som proteiner är uppbyggda av byts ut? Vad kan det betyda, påverkar de proteinets struktur, slår det sönder proteinet?, är några av de frågor vi ställer oss.
Behandling, kontroller eller bli tagen på allvar
Så småningom hoppas man landa i en diagnos. För den mindre grupp patienter där det redan finns behandling är precisionsdiagnostiken helt avgörande. Flera av dessa sjukdomar är så kallade metabola sjukdomar som kan undvikas genom riktad behandling eller kostanpassning om de får en snabb diagnos. Det kan vara skillnaden mellan svår funktionsstörning eller död och att leva ett normalt liv. För en lite större grupp patienter kan en diagnos ha betydelse för uppföljning. Ett exempel är Marfans syndrom, en bindvävssjukdom som bland annat påverkar hjärta och blodkärl och kan leda till att aortan utvidgas och brister. Vid en korrekt diagnos kan dessa patienter ingå i kontrollprogram och vid behov opereras. För den största gruppen saknas fortfarande konkreta åtgärder men det finns ett värde i att bara att få en diagnos. Många upplever att de lättare blir tagna på allvar i olika situationer inom sjukvården om det finns en diagnos.
Det är ingen tvekan om att precisionsdiagnostiken redan gör nytta när det gäller sällsynta sjukdomar men vad kan vi förvänta oss de närmaste tio åren?
– Det största skälet till att vi inte kan hjälpa alla är bristande kunskap, men vi lär oss nytt hela tiden. Det ser vi bland annat vid så kallade re-analyser, då vi på förnyad remissförfrågan går igenom samma sekvensdata på nytt något år senare. Det är inte ovanligt att vi då kan ställa en diagnos. En genvariant som vi inte kunde förstå tidigare har nu blivit sjukdomsbeskriven och publicerad i en databas. Och den här kunskapen växer hela tiden så fler kommer att få diagnos.
Mer kunskap om all frisk variation behövs
Hans Ehrencrona berättar vidare att NGS-tekniken håller på att förbättras. Idag bygger den på att man sekvenserar många korta DNA-bitar, 100–200 baspar långa, samtidigt och som sedan pusslas ihop till ett helt genom. Det här sättet är inte helt problemfritt och kan leda till misstag. Men tekniken förbättras och snart kommer det vara möjligt att göra så kallade ”long-reads” på tusentals baspar åt gången. Det kommer att öka precisionen. (Läs mer om ”long-read”-sekvensering som just utsetts till årets metod i Nature Methods: Method of the Year 2022: long-read sequencing)
Ett annat problem är att de normaldatabaser som finns idag, och som används för att filtrera bort normalvarianter vid en genanalys, är till största delen byggda på genmaterial från europeér och nordamerikaner. Det leder till att vården landar med fler varianter som inte enkelt kan filtreras bort som friska om patienten är av annat ursprung än europeiskt eller nordamerikanskt.
– Det är mycket vi skulle förstå bättre om vi hade mer kunskap om all frisk variation i hela världen, säger Hans Ehrencrona.
Text: EVA BARTONEK ROXÅ
Artikeln är producerad av Vetenskap & hälsa
Mer läsning om sällsynta sjukdomar:
Helgenomanalys vid sällsynta diagnoser ger stor patientnytta
