Forskare i Lund har upptäckt en antitoxinmekanism som tycks kunna neutralisera hundratals olika toxiner och därmed skydda bakterier mot virusattacker. Förståelsen av bakteriella toxin- och antitoxinmekanismer kommer att vara avgörande för framtida framgångsrik fagterapi vid antibiotikaresistenta infektioner.

Mekanismen har fått namnet Panacea, efter den grekiska medicinens gudinna vars namn har blivit synonymt med universellt botemedel.

Så kallade toxin-antitoxinsystem fungerar som en slags på- och avknapp i genomet hos flera bakterier och har visat sig kunna försvara bakterier mot angrepp av bakteriofager – virus som infekterar bakterier. När en bakterie attackeras av viruset aktiveras toxiner som gör att hela bakteriepopulationen går in i ett slags lockdown som begränsar tillväxten och därmed spridningen av viruset. Förståelsen för de här systemens mångfald, mekanismer och hur de utvecklas är avgörande för huruvida bakteriofagterapier kan tas fram och framgångsrikt användas som behandling av antibiotikaresistenta infektioner.

Både gift och motgift bredvid varandra

Ett antitoxin är en antikropp med förmågan att neutralisera ett specifikt toxin.
– Toxin-antitoxinpar består av en gen som kodar för ett toxin som

dramatiskt hämmar bakterietillväxt och en intilliggande gen som kodar för ett antitoxin som motverkar den toxiska effekten. Det är som att ha en flaska gift på en hylla bredvid en flaska motgift. Forskare har i tidigare studier sett toxin-antitoxinpar utvecklas och förknippas med nya toxiner eller antitoxiner. Däremot är omfattningen av den neutraliseringsförmåga som man ser med Panacea aldrig tidigare observerad, förklarar forskaren och forskargruppledaren Gemma Atkinson vid Lunds universitet, som har lett studien.

Datorprogram hittade gen-par

Doktoranden och studiens medförfattare Chayan Kumar Saha skapade ett datorprogram för att analysera vilka typer av gener som befinner sig bredvid varandra i bakteriegenom. Teamet använde sedan detta verktyg för att förutsäga nya antitoxingener som hittats bredvid några mycket potenta toxiner som forskargruppen tidigare studerat.

– Vi blev förvånade över upptäckten att en viss antitoxinproteinveckning kan hittas i toxin-antitoxinliknande grupperingar med dussintals olika typer av toxiner. Många av dessa toxiner är nya för vetenskapen. Tatsuaki Kurata, postdoc-forskare vid Lunds universitet, har i experimentella studier bekräftat att flera av dessa är äkta toxiner neutraliserade av angränsande antitoxin-gener.

Studien visar att det vi hittills vet om mångfalden hos toxin-antitoxinsystem förmodligen bara är toppen av ett isberg, och att det kan finnas en rad liknande system som har gått under radarn fram till nu, menar forskarna.

– Förutom att det är viktigt för att förstå bakteriernas underbara och konstiga biokemiska värld är upptäckten av nya toxin-antitoxinsystem viktig för så kallad fagterapi mot antibiotikaresistenta infektioner. Eftersom bakterier har blivit alltmer resistenta mot antibiotika, behövs nya tillvägagångssätt för att eliminera infektioner, säger Gemma Atkinson.

Fagterapi går ut på att behandla patienter med en blandning av bakteriofager för att döda bakterierna som orsakar infektionen. Bakterier har dock olika försvarssystem som skyddar mot bakteriofager, och detta inkluderar toxin-antitoxinsystem.

– Att identifiera toxin-antitoxinsystem av patogener kan därför i framtiden hjälpa oss att designa fagterapi som kan motverka detta försvarslager, förklarar Gemma Atkinson.

Hur går ni vidare?

– Vi försöker nu hitta nya, mer generella, toxin-antitoxinsystem och förstå deras inblandning i fagförsvar. Vi är också intresserade av möjliga biotekniska tillämpningar av toxin-antitoxinsystem, med tanke på att dessa system kan ses som på- och avknappar för grundläggande aspekter av bakteriernas biologi. Hela uppsättningen av toxin-antitoxinsystem kan vara en molekylär verktygslåda med vilken man kan modifiera bakteriell metabolism och kontrollera bakteriecellsresurser. Detta kan vara viktigt i industriella och farmaceutiska tillverkningssituationer där bakterier används för att tillverka särskilda molekyler.

Länk till vetenskaplig artikel i PNAS, februari 2022: ”A hyperpromiscuous antitoxin protein domain for the neutralization of diverse toxin domains”