Bakterier utvecklar ständigt nya resistensmekanismer för att motverka effekterna av antibiotika. För att utveckla nya antibiotika som kan övervinna resistensen är det viktigt att förstå hur resistensen fungerar. Med hjälp av så kallad kryo-elektronmikroskopi (kryo-EM) har forskare vid universiteten i Lund och Hamburg upptäckt molekylära detaljer i en viktig mekanism bakom antibiotikaresistens. Upptäckten är ett första steg mot att utveckla nya antibiotika som kan övervinna resistensmekanismen. 

Utan fungerande antibiotika skulle många medicinska ingrepp, såsom kirurgiska ingrepp eller transplantationer vara för riskabla, och därmed omöjliga att utföra. Vanliga infektioner, som idag anses lätta att behandla, skulle bli dödliga.

Antibiotika hindrar bakterier att föröka sig genom att hämma viktiga cellulära processer. Mer än hälften av alla antibiotika som används idag riktar sig mot den för bakterien mycket viktiga proteinproduktionen. Alla proteiner i cellen tillverkas av ribosomer, som fungerar som proteinfabriker, och som därför är det enskilt viktigaste målet för antibiotikan.

Bakterierna, å sin sida, utvecklar ständigt nya sätt att undvika antibiotikans verkningar. De för bakterierna livsviktiga mekanismer som antibiotikan riktar in sig på kan snabbt förändras så att antibiotikan inte längre har någon effekt, och bakterierna blir resistenta mot antibiotikan. Eftersom resistensen är kodad i DNA kan bakterierna förmedla det till andra bakterier och på så sätt sprida resistensen.

”En bild säger mer än tusen ord”

I Sverige är antibiotikaresistens idag ett problem, men ännu inte så allvarligt som det kan vara i andra delar av världen. Problemet ökar dock ständigt. För att utveckla nya antibiotika som ska kunna övervinna bakteriernas antibiotikaresistens är det viktigt att förstå hur själva resistensen fungerar.

–  Ett viktigt steg i förståelsen är att man faktiskt ska kunna se proteinerna för denna mekanism på molekylär nivå. En bild säger mer än tusen ord, som man brukar säga, kommenterar docent Vasili Hauryliuk som lett studien, i samarbete med professor Daniel N Wilson och hans team vid Hamburgs universitet.

Forskarna har upptäckt molekylära detaljer i en mycket vanlig mekanism för antibiotikaresistens som förmedlas av proteiner som kallas ABCF ATPases. Dessa proteiner, eller resistensfaktorer, skyddar ribosomen från flera olika antibiotika. Med hjälp av kryo-elektronmikroskopi (kryo-EM) har forskarteamen fått fram strukturer av resistensfaktorn ABCF från flera vanliga bakterier; Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus och Enterococcus faecalis, som är bundna till ribosomerna som de skyddar.

– Att förstå dessa strukturer är ett första steg mot att utveckla nya antibiotika som är svårare att bryta ner och som kan övervinna resistens som förmedlas av ABCF. När man verkligen ser hur försvarsmekanismen fungerar kan man arbeta vidare med att modifiera befintliga antibiotika för att de ska kunna överlista resistensfaktorn, och därmed bakterierna, förklarar docent Gemma C. Atkinson, en forskarna som bidragit till studien.

Kan se molekyler i detalj

I sin studie använde forskarna ett kraftfullt strukturbiologiskt tillvägagångssätt, så kallad kryo-EM (kryo-elektronmikroskopi). Alla uppgifter till studien samlades in vid den nationella svenska kryo-EM-anläggningen i Umeå.

– Detta är en mycket viktig teknik som utvecklas snabbt och gör det möjligt att faktiskt se molekyler väldigt detaljerat. Kryo-EM ersätter för närvarande den vanliga strukturella metoden: röntgenkristallografi, eftersom den inte kräver kristallisering av proverna först, utan provet avbildas direkt. Dessutom behövs proverna endast i mycket små mängder och man kan arbeta med en blandning av olika molekyler, förklarar Vasili Hauryliuk.

Vetenskaplig artikel:

Structural basis of ABCF-mediated resistance to pleuromutilin, lincosamide, and streptogramin A antibiotics in Gram-positive pathogens

Text: AGATA GARPENLIND

Artikeln är tidigare publicerad som nyhet från Lunds universitet

Kryo-EM

Kryoelektronmikroskopi, eller kryo-EM är en metod som möjliggör och förenklar avbildning av biomolekyler. Metoden gör det möjligt att  frysa biomolekyler mitt i deras rörelser, vilket gör att man kan se förlopp som man inte tidigare kunnat se. År 2017 tilldelades forskarna Dubochet, Frank och Henderson Nobelpriset i kemi för utvecklingen av tekniken. Kryoelektronmikroskopi ses av Vetenskapsakademin som en revolution av biokemin. ”Metoden har tagit biokemin in i en ny era”, skriver Vetenskapsakademin i sin motivering till priset.