Immunterapi belönades med 2018 års Nobelpris i fysiologi eller medicin. Men mycket återstår att lära innan immunterapi kan bli förstahandsvalet vid cancerbehandling. Karin Leanderssons forskargrupp kartlägger vad som händer när cancern kidnappar immunförsvaret och får det att hjälpa cancern istället för att bekämpa den.

Immunförsvarets uppgift är att känna igen och oskadliggöra kroppsfrämmande ämnen, så varför klarar inte kroppens immunförsvar av att bekämpa cancer? Cancerceller uppstår visserligen från kroppens egna celler men först efter att cellen har samlat på sig ett större antal skador på DNA:t, mutationer, som inte blivit reparerade på ett korrekt sätt. Mutationerna gör att det bildas så kallade tumörantigen, strukturer i cancercellen, som immunförsvaret borde känna igen som kroppsfrämmande. Men i praktiken tycks det inte fungera så bra.

– Tumörantigenen är förmodligen inte tillräckligt tydliga för att det ska starta en fullskalig immunreaktion. Utöver detta vet vi också att många tumörer är bra på att utsöndra ämnen som bromsar immunförsvaret, säger Karin Leandersson, professor i tumörimmunologi vid Lunds universitet.

Tanken med immunterapi är därför att stärka immunförsvaret så att det blir bättre på att bekämpa tumörceller. Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2018 tilldelades James P. Allison och Tasuku Honjo för deras upptäckter om och utnyttjandet av två olika bromsmolekyler, som i normala fall ska se till att immunförsvaret inte blir för överaktivt och utdraget så att det skadar den egna kroppen. De har på olika sätt lyckats blockera dessa bromsmolekyler, det vill säga lättat på bromsarna så att immunförsvaret kunnat ge full gas mot cancercellerna. Deras upptäckter har lett till den så kallade immunologiska checkpoint-terapin (se faktaruta) som idag används kliniskt mot bland annat spridd malignt melanom och en viss typ av lungcancer.

CHECKPOINT-TERAPIN

Normalt finns det kontrollpunkter ”checkpoints” som bromsar immunförsvaret från att bli för aktivt. Antikroppar mot sådana kontrollpunkter har utvecklats och verkar genom att hämma kontrollpunkternas bromsande effekt och därmed kan immunförsvaret öka vid cancer.

Källa: Cancerfonden

Kidnappar immunförsvaret

Karin Leanderssons forskargrupp följer ett spår som handlar om att kartlägga vad som händer när det så kallade medfödda immunförsvaret (se faktaruta) kidnappas av cancern och styrs om från att vara av ”antitumörtyp” till att istället främja tumören.  Vid exempelvis en bakterieinfektion är det vårt medfödda immunförsvar som reagerar snabbast genom att angripa inkräktarna direkt, men det leder också till att det aktiverar den andra delen av immunförsvaret, det adaptiva, som kan leda till ett mer effektivt försvar. Cancertumörer skickar ut signaler som dels bromsar det medfödda immunförsvaret så att det inte kan utföra sitt vanliga immunaktiverande jobb, dels stimulerar tumörtillväxt. . Det senare genom att gynna blodkärlstillväxt så att tumören får bättre tillgång till syre och näring och kan växa snabbare. Tillväxten stimuleras också genom att göra det lättare för tumören att bryta igenom den omgivande vävnaden, vilket underlättar spridning av cancern.

– Vi kartlägger det medfödda immunförsvaret för att förstå vad som händer vid själva inbromsningen ända ner på molekylär nivå och vad de enskilda bromsande molekylerna har för funktion.

IMMUNFÖRSVARET

Människans immunförsvar kan delas upp i det medfödda (ospecifika) och det adaptiva (specifika). Det medfödda är ospecifikt, skiljer inte mellan olika inkräktare, och kan därför reagera snabbt. Det adaptiva utgörs av B- och T-celler som kan skilja mellan olika inkräktare och angripa dem på ett effektivare sätt. Det adaptiva systemet behöver längre tid att komma igång och leder till immunitet.

Möss är inte människor

Mycket av den kunskap som vi har om immunförsvaret, både hur det fungerar i den friska kroppen och när det möter cancer, bygger på studier gjorda på möss. Ett problem här är att en del lovande resultat från studier gjorda på möss har visat sig inte fungera på människor.

– Vår styrka är att vi jobbar med patientmaterial. Vi studerar både cancerceller och immunceller från patienter och kartlägger mekanismer så som de fungerar i människor. Vi har lärt oss mycket från försök på möss men nu måste vi bli bättre på att översätta till människa.

Även om Karin Leandersson jobbar med patientmaterial så handlar det om grundforskning, att kartlägga och förstå mekanismer. Men i förlängningen finns självklart en vision om hur hennes resultat ska kunna komma patienter till nytta, att kunna bidra till att bota de former av cancer som idag är obotliga.

– Dagens checkpoint-terapier är bra men fungerar inte på alla patienter. Jag hoppas att vi ska hitta nya molekylära mekanismer som går att kombinera med dagens checkpoint-terapier och på så sätt göra dem effektivare, säger Karin Leandersson.

HUR BRA ÄR IMMUNTERAPI?

Immunterapi kommer sannolikt få stor betydelse för framtida cancerbehandlingar. Men vi får inte glömma att än så länge är kirurgi, att operera bort tumören, det första alternativet vid cancerbehandling, ofta följt av strålning och/eller cytostatika. Om tumören inte har spridit sig är kirurgin ofta botande. Immunterapi används i dagsläget främst mot aggressiv, metastaserad (spridd) cancer och det nya med immunterapin är att den, i vissa fall, kunnat bota även aggressiva cancrar som hunnit sprida sig. Hittills har immunterapin visat sig framgångsrik mot malignt melanom (hudcancer), icke småcellig lungcancer, vissa blodcancrar, njurcancrar och blåscancrar.

Källa: Karin Leandersson

Text: EVA BARTONEK ROXÅ

IMMUNTERAPI – SÅ FUNKAR DET

Tanken med immunterapi är att stärka immunförsvaret så att det kan oskadliggöra cancercellerna på ett effektivt sätt. Forskargrupper över hela världen jobbar med olika spår inom immunterapi. Här nämns några av de viktigaste.

Lätta på bromsen. Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2018 gick till upptäckten av så kallade molekylära bromsar och hur de kan blockeras så att immunförsvaret kan ge full gas mot cancercellerna. Bromsmolekylernas normala funktion är att se till att immunförsvaret inte blir för överaktivt och utdraget så att det skadar den egna kroppen. Den immunologiska checkpoint-terapin används på patienter men behöver effektiviseras så att fler blir hjälpta. Forskning pågar för att hitta och beskriva nya ”bromsar”.

Öka antalet försvarsceller. T-celler är en sorts vita blodkroppar som ingår i immunförsvaret och är bra på att förgöra inkräktare genom att omvandlas till så kallade mördarceller. Ett sätt att stärka immunförsvaret är att göra fler av dem i laboratorium. T-celler tas då från tumören eller patientens blod, antalet celler ökas (expanderas) och återförs sedan till patienten.

Tydligare presentation av antigen. Det medfödda immunförsvaret har flera uppgifter, bland annat att aktivera T-celler som då omvandlas till mördarceller som kan angripa tumören. Aktiveringen sker genom att celler från det medfödda immunförsvaret tydligt visar upp (presenterar) tumörantigen för T-cellerna. Tumörantigen är strukturer på cancercellens yta som T-cellen uppfattar som främmande om de presenteras på ett tydligt satt. Forskning pågar kring att förbättra presentationen av tumörantigen.

Förbättra försvarsceller. Ibland behöver man göra mer än att bara öka antalet T-celler. T-cellerna som tas från patienten modifieras genetiskt utanför kroppen i laboratorium så att de blir bättre på att bekämpa cancerceller, expanderas och ges tillbaka. De som kallas CAR T-celler har modifierats så att de nu är bättre på att hitta cancercellerna.

Antikroppar kan idag användas på två sätt: a) för att blockera så kallade receptorer, molekyler på cancercellens yta, som behövs för att cancercellen ska kunna växa. b) genom att låta antikroppar känna igen och binda in till cancerceller och på så sätt peka ut dem for immunförsvaret.