Akut lymfatisk leukemi (ALL) hos spädbarn under ett år, är en ovanlig sjukdom som i Sverige drabbar cirka fyra barn per år. I motsats till ALL hos äldre barn är prognosen för spädbarn dålig och idag lyckas man endast behandla ungefär 40 procent med lyckosamt utfall. Nu har ett forskarteam, lett av Anna Hagström-Andersson, undersökt vad det är som gör sjukdomen så aggressiv genom att studera så kallade ”aktiverande” mutationer och hur de bidrar till leukemiutveckling.

ALL innebär att omogna stamceller med genetiska avvikelser i benmärgen börjar föröka sig okontrollerat och på så sätt tränger undan de friska blodcellerna. Beroende på i vilken gen avvikelserna uppträder, kan man diagnostiskt dela in leukemierna i undergrupper som avgör vilken behandling patienten ska få. Majoriteten av spädbarn med ALL har genetiska förändringar i KMT2A-genen i sina leukemiceller. Just spädbarnsleukemi har, förutom genetiska förändringar i KMT2A-genen, mycket få ytterligare genetiska mutationer, men trots det är sjukdomen mycket aggressiv och ju yngre barnet är desto sämre är prognosen.

– Vi vet från våra tidigare studier att nära hälften av spädbarnen har mutationer i gener som fungerar som cellernas gaspedal och påverkar deras tillväxt, så kallade ”aktiverande” mutationer. Mutationerna gör att generna och de signalvägar de styr, felaktigt är aktiva hela tiden, säger Anna Hagström-Andersson, forskargruppschef på Avdelningen för klinisk genetik vid Lunds universitet och sisteförfattare till studien.

Aktiverande mutation tycks påskynda

Men de aktiverande mutationerna finnas oftast inte i alla leukemicellerna och på vilket sätt de bidrar till leukemiutvecklingen, har inte hittills varit känt. Forskarna har kunnat visa att trots att de aktiverande mutationerna endast fanns i en liten andel av leukemicellerna så accelererar de sjukdomsutvecklingen. Dessa data går hand i hand med observationer från spädbarnen, där forskarna tidigare har visat att i en specifik grupp av spädbarnsleukemi var förekomsten av en aktiverande mutation kopplat till en yngre ålder vid insjuknandet, vilket antyder att sådana mutationer påskyndar sjukdomsförloppet.

– Det kan tyda på att celler med den här typen av mutationer utsöndrar stimulerande faktorer som påverkar tillväxten av andra leukemiceller. Vi identifierade en sådan faktor – Macrophage Migration Inhibitory Factor, (MIF) – som påverkade leukemicellerna genom att öka deras överlevnad, säger Axel Hyrenius-Wittsten, studiens försteförfattare.

Vidare kunde forskarna visa att när leukemicellerna saknade aktiverande mutationer, kunde cellerna spontant förvärva sådana mutationer. Oftast gav mutationerna cellerna en tillväxtfördel och påverkade därmed leukemicellernas tillväxt positivt. Detta visar att aktiverande mutationer och de signalvägar som de styr är viktiga för KMT2A-driven leukemiutveckling.

Sammantaget ger resultatet en inblick i en mycket aggressiv sjukdom och visar att aktiverande mutationer påverkar leukemiutvecklingen, även när de endast finns i en liten del av leukemicellerna.

–  I framtiden blir det viktigt att undersöka om det vore terapeutisk gynnsamt att försöka hämma dessa signalvägar även i avsaknad av en aktiverande mutation, avslutar Anna Hagström-Andersson

Text: ÅSA HANSDOTTER

Artikeln är tidigare publicerad på Lunds universitets hemsida.