Högt blodsocker startar en komplex kedja av molekylära händelser vilka skadar blodkärlen och orsakar hjärt- kärlsjukdom.

Nu kan forskare vid Lunds Universitets Diabetescenter, Medicinska fakulteten, visa varför och att den destruktiva kedjan kan brytas.

Upptäckten är ett avgörande steg mot en effektiv behandling av de kärlskador som drabbar merparten av alla diabetespatienter.

– Det är ett hittills outforskat spår som kan förklara på vilket sätt höga blodsocker skadar blodkärlen, säger Maria Gomez, forskare på Lunds Universitets Diabetescenter (LUDC) och ansvarig författare till artikeln som publicerats online i tidskriften Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. I slutet av den nu kartlagda kedjan finns proteinet osteopontin.

– Osteopontin är kärlbiologins svarta får. Vi vet att proteinet i förhöjda halter startar en kaskad av inflammatoriska händelser som skadar blodkärlens väggar, konstaterar Maria Gomez.

Det är sedan tidigare känt att diabetiker har förhöjda halter osteopontin i blodet och att sambandet med diabeteskomplikationerna är starkt. Inflammation är en grundläggande mekanism bakom aterosklerotiska skador, åderförfettning och plackbildning i blodkärlen som orsakar hjärtinfarkt och stroke. Sjukdomar som hälften av alla svenskar, och 70 till 80 procent av alla diabetiker, dör i.

Fokus för Maria Gomez forskargrupp är att förstå hur cellerna i kärlväggen tolkar förändringar i blodsocker och hur dessa omvandlas till förändringar i genuttryck som sedan leder till kärlskador. I tidigare försök med blodkärl från möss har gruppen kunnat visa att ett annat protein, NFAT, aktiveras av höga blodsocker.

– Frågorna nu var dels om detta även gällde hos levande djur och dels om den ökade NFAT-aktiviteten också låg bakom ökningen av osteopontin till skadliga nivåer, säger Lisa Nilsson-Berglund, huvudförfattare till artikeln.

Lysande blodkärl

För att undersöka sambandet använde forskarna genmodifierade möss vars vävnader börjar lysa när NFAT aktiveras. Tekniken bygger på de enzym många lysande djur, exempelvis maneter och eldflugor, använder.

När de genmodifierade mössen gjordes diabetessjuka och blodsockerhalten steg började deras blodkärl att lysa.

– Vi undersökte olika kärl, till exempel kroppspulsådern och hjärnartärer, säger Lisa Nilsson-Berglund och konstaterar att mekanismen alltså var densamma i djuren som i provröret.

Flera länkar i kedjan fastslagna

NFAT-proteinet fungerar som en sockersensor som aktiveras när blodsockret stiger. Frågan om ett eventuellt samband mellan NFAT och osteopontin återstod att besvara.

Genom en serie experiment, bland annat med knockout-möss som inte bildar NFAT, kunde forskargruppen visa att proteinet verkligen spelar en nyckelroll för halterna av osteopontin i blodkärlen.

– Knockout-mössen fick inte förhöjda halter trots att de hade högt blodsocker, säger Maria Gomez.

Nästa steg var att försöka hitta ett sätt att bryta den skadliga signalväg NFAT står för.

– Vi prövade en immunhämmande substans som blockerar NFAT och kunde då visa att den sockerberoende ökningen av osteopontin helt förhindrades. Substansen togs ursprungligen fram som ett tänkt immunhämmande läkemedel men kom aldrig så långt som till registrering.

När diabetessjuka möss behandlades med substansen ökade inte osteopontin i kärlväggen. Mössen gick fria från kärlskador trots mycket höga blodsockervärden. Dessutom verkade inte substansen ha skadliga biverkningar.

– Vi har flera olika klassiska mått för att bedöma hur försöksdjuren mår. Minskar de i vikt? Hur ser pälsen ut? Vi hittade ingenting som verkade fel hos dem, säger Maria Gomez och fortsätter.

– Vi har alltså visat att den sockerberoende skadliga höjningen av osteopontin i blodkärlen går att motverka. NFAT-familjen består av olika proteiner. Den substans forskarna använde blockerar alla, så det mest önskvärda är att utveckla substansen och enbart blockera det protein som styr osteopontinhalterna.

Osteopontin deltar i att reparera små skador i blodkärlets vägg men om halten är för hög under för lång tid, som vid högt blodsocker, blir effekten i stället att aterosklerotiska plack byggs upp i kärlväggen.

– Det finns säkert andra mekanismer som skadar diabetikernas blodkärl men den nu beskrivna är av stor betydelse och öppnar upp för nya behandlingsmöjligheter, säger Maria Gomez.

Nyhet från Lunds universitet 7 december 2009