– Vi har sett att inte bara nervceller, utan också blodkärl i hjärnan påverkas kraftigt av behandlingen med L-dopa vid Parkinsons sjukdom, säger professor Angela Cenci-Nilsson vid Lunds universitet. Det är något man inte tidigare har känt till.

Vid Parkinsons sjukdom försvinner sakta de celler i hjärnan som tillverkar signalsubstansen dopamin. Utan dopamin fungerar inte längre nervsignalerna som styr våra rörelser som de ska, och det leder till långsamma, stela och skakiga rörelser.

Sedan 60-talet har man behandlat Parkinsons sjukdom med läkemedlet L-dopa som omvandlas till dopamin i hjärnan. På så sätt kompenseras för hjärnans bristande förmåga att själv tillverka dopamin.

Förstå förändrad effekt av L-dopa

Tack vare L-dopa och andra läkemedel som jämnar ut och förlänger effekten av behandlingen, blir numera de flesta med Parkinsons sjukdom nästan fria från sina symptom i många år. Med tiden kan dock uppkomma allvarliga biverkningar i form av kraftiga och okontrollerade skakningar – så kallade dyskinesier.

– Det finns idag olika sätt att skjuta biverkningarna några år framåt i tiden men inget sätt att förhindra dem helt, säger Angela Cenci-Nilsson. Vårt mål är att förstå varför reaktionen på L-dopa förändras med tiden, och att hitta alternativa behandlingsmetoder som inte leder till dessa besvär.

Fler och mer reaktiva blodkärl i hjärnan

En av de upptäckter som forskargruppen har gjort de senaste åren är att L-dopa leder till en ökad tillväxt av blodkärl i de områden av hjärnan som styr våra rörelser, framför allt i det område i hjärnans inre som kallas de basala ganglierna. Angela Cenci-Nilsson berättar att detta helt förbisetts tidigare.

– Det här är första gången någon har kunnat visa en kraftig påverkan av blodkärlen vid behandling med L-dopa vid Parkinsons sjukdom, säger Angela Cenci-Nilsson. Våra fynd från en djurmodell av sjukdomen stämmer väl med en rad fynd gjorda på Parkinsonpatienter.

Elisabet Ohlin disputerade förra året om hur L-dopa påverkar hjärnan vid Parkinsons sjukdom. Hon ingick tidigare i Angela Cenci-Nilssons forskargrupp, och har nu en postdoktjänst vid Uppsala universitet.

Elisabet Ohlin berättar att hos dem som drabbas av dyskinesier efter en tids användning av L-dopa, verkar det bli en okontrollerad överaktivitet i de delar av hjärnan som stimuleras av dopamin.

– I en av våra tidigare studier såg vi att de små blodkärlen i de basala ganglierna växer vid behandling med L-dopa, säger Elisabet Ohlin.

– Med den här studien ville vi ta reda på mer om hur blodkärlen påverkades. Vi såg att blodflödet ökade kraftigt i de områden i hjärnan som visar blodkärlstillväxt under L-dopa-behandling. I en del av dessa områden ökade också energiförbrukningen. Effekten var särskild uttalad i de djur som hade fått dyskinesier under behandlingens gång.

Viktig kunskap för framtida läkemedelsutveckling

– Vi kunde också se att redan en timme efter behandlingen med L-dopa ökade genomsläppligheten i blodhjärnbarriären i samma områden som visade ett förhöjt blodflöde, säger Angela Cenci-Nilsson.

Normalt sett fungerar blodhjärnbarriären som ett skydd för hjärnan, men det tycks alltså som om behandlingen med L-dopa kan öppna upp för att fler ämnen tar sig in i hjärnan, åtminstone i de fall där behandlingen ger upphov till dyskinesier. Vad detta innebär kan inte forskarna säga idag, men det är något man behöver tänka på vid utveckling av framtida läkemedel.

– Det är viktigt att iaktta även dessa förändringar när man i framtiden studerar Parkinsons sjukdom och nya behandlingsalternativ, säger Angela Cenci-Nilsson. Antingen kan upptäckten av ökningen i blodflödet i sig leda till nya behandlingar – eller behöver man säkerställa att andra framtida behandlingar kan stabilisera blodkärlens reaktioner och genomsläppligheten i blodhjärnbarriären. Här återstår mycket forskning fortfarande.

Framtida projekt

Jag frågar också Angela Cenci-Nilsson om vad som är på gång framöver i deras forskargrupp.

– Ett av de projekt som är på gång och som nu nått fram till kliniska studier, är att studera hur man kan minska besvären med dyskinesier genom att blockera ett mottagarprotein för glutamat i hjärnan, säger Angela Cenci-Nilsson.

Glutamat är en annan signalsubstans i hjärnan som man har sett samverkar med dopamin.

– Det intressanta är att just detta mottagarprotein för glutamat som vi studerar inte bara uttrycks av nervceller utan också av astrocyter belägna runt om små blodkärl, säger Angela Cenci-Nilsson.

– En mycket spännande och ny tanke är att signalsubstanser som frisätts i den parkinsonistiska hjärnan under behandlingen med L-DOPA, i synnerhet dopamin och glutamat, påverkar astrocyterna.

Astrocyter och blodkärl i hjärnan. Bilden ovan visar hur astrocyter (som färgats gröna) tillverkar det tillväxtstimulerande proteinet VEGF (rött och gult) runt ett blodkärl (blått), i samma områden där man kan se ett ökat blodflöde och blodkärlstillväxt. Foto: Elisabet Ohlin.

Astrocyternas viktiga roll

Astrocyter finns i hjärnan och ryggmärgen, och är små celler med många förgreningar. Angela Cenci-Nilsson berättar att man fram till för bara några år sedan trodde att astrocyter var ett slags klister som höll ihop nervcellerna.

– Men nu har det visat sig att astrocyter har många viktiga funktioner som man tidigare inte kände till. Med sina utskott sveper de runt blodkärl samtidigt som de är i kontakt med nervceller och andra astrocyter. På så sätt bildas jättestora nätverk mellan blodkärl, nervceller och astrocyter. Alla de signalsubstanser som verkar på andra nervceller – dopamin, glutamat etc – kan aktivera också de närliggande astrocyterna. Det är ett komplext samspel, och forskningsområdet växer snabbt.

– Tillför man dopamin till astrocyter som odlas i odlingsskålar på laboratoriet kan man se en ökad produktion av de proteiner som behövs för att bilda nya blodkärl, säger Angela Cenci-Nilsson. Men vi vet ännu inte om detta även händer inne i vår hjärna. Här har vi ett mycket intressant spår för nya forskningsprojekt!

Text: Nina Hult

Artikeln är också publicerad på Medicinska fakultetens hemsida som månadens vetenskapliga artikel i april 2012 vid Medicinska fakulteten, Lunds universitet.