Malmöforskare har studerat olika gener och mekanismer som är involverade i typ 2 diabetes, vilket har lett till ökad förståelse av den komplexa bakgrund som bidrar till utveckling av sjukdomen.

– Genom ökad kunskap kan vi nå förbättrad behandling eller förebyggande av typ 2 diabetes, skriver Anders Olsson om sitt avhandlingsarbete.

Diabetes är en grupp av sjukdomar som kännetecknas av förhöjda halter av glukos (socker) i blodet. Förekomsten av diabetes ökar i snabb takt i hela världen. År 2011 var 366 miljoner människor drabbade av diabetes, och denna siffra beräknas stiga till 522 miljoner år 2030 om ingen avgörande åtgärd genomförs.

Typ 2 diabetes är den vanligaste formen av diabetes, och utgör ungefär 90 procent av alla patienter med diabetes. Den ökade förekomsten av typ 2 diabetes är starkt förknippad med ökad grad av fetma, en konsekvens av en livsstilstrend med högre energiintag och mindre motion. Kroniskt höga blodglukoshalter som ses vid diabetes kan leda till utveckling av en rad komplikationer, till exempel hjärt-kärlsjukdomar, njurproblem och synfel. Hjärt- och kärlsjukdomar är en av de största dödsorsakerna i vid typ 2 diabetes.

Den försämrade insulinfrisättningen

I friska individer hålls blodglukoshalten inom väldefinierade gränser. Stigande glukoshalter i blodet, till exempel efter en måltid, regleras med hjälp av hormonet insulin. Insulin utsöndras från betaceller som finns i de Langerhanska öarna i bukspottskörteln. Insulinets målvävnader är skelettmuskler och fettväv där det stimulerar glukosupptag från blodet, samt lever där det minskar glukosproduktion. Glukos som tas upp av kroppens celler används för att producera energi. Typ 2 diabetes uppstår på grund av defekter i insulinfrisättningen från betacellerna och/eller minskad effekt av insulin i målvävnaderna, vilket leder till förhöjda nivåer av glukos i blodet.

Alltfler bevis tyder dock på att försämrad insulinfrisättning är den stora boven i sjukdomsprocessen.

Glukossensorer

Frisättning av insulin är en komplicerad process där cellerna fungerar som glukossensorer. Vid ökade halter av glukos i blodet, tas glukos upp av betacellerna och spjälkas till energi i form av ATP-molekyler. Denna energiproduktion sker i cellernas mitokondrier, vars viktigaste funktion är att producera ATP. Mitokondriell ATP-produktion är i sin tur den huvudsakliga utlösaren av insulinfrisättning från betacellerna. Om energiproduktionen i mitokondrien inte fungerar optimalt, kan frisättningen av insulin försämras, vilket leder till ökad risk för typ 2 diabetes.

Mitokondriernas DNA

De bakomliggande orsakerna som leder till typ 2 diabetes är ännu inte helt kända, men både ärftliga och miljöbaserade faktorer är involverade i risken att utveckla sjukdomen. Vårt arvsanlag är uppbyggt av en kedja av DNA-molekyler, där ordningen på beståndsdelarna i DNA-sekvensen utgör den genetiska koden. Den genetiska koden är konstant över tid och i alla kroppens celler. Kroppens celler innehåller två olika DNA, dels cellkärnans DNA som utgör den stora merparten av arvsmassan och dels mitokondriens DNA som utgör en liten mängd. Mitokondriens DNA kodar för 13 gener vilka är helt nödvändiga för att mitokondrien ska kunna tillverka cellernas ATP. Mitokondrien består även av flertalet enheter som kodas av cellkärnans DNA.

Utvärdera vad riskgenerna gör

Flertalet genetiska variationer har hittills hittats som kan öka risken för typ 2 diabetes. Genom att identifiera genetiska riskfaktorer för typ 2 diabetes och utvärdera vilken funktionell roll genens produkt har i kroppen, kan man inhämta viktig information om de underliggande mekanismerna bakom sjukdomsutvecklingen.

Från befolkningsstudier till molekyler

I den här avhandlingen har vi hittat en genvariant som ökar risken för typ 2 diabetes. Genen som kallas TFB1M, är en translationsfaktor som styr uttrycket av de tretton generna som det mitokondriella DNA:t kodar. Därmed påverkar genen ATP-produktionen och vidare insulinfrisättningen från betacellerna i bukspottskörteln. Genom analyser i befolkningsstudier, studier i mänsklig vävnad och försöksdjur ända ner på molekylnivå, kan vi påvisa effekten av genen och dess involvering i risken för utveckling av typ 2 diabetes.

Jämföra friska och diabetiker

Vi har även studerat uttrycket av gener i de Langerhanska öarna som är involverade i cellernas energiproduktion, både gener som kodas från cellkärnans samt mitokondriens DNA studerades. Genom att analysera till vilken nivå dessa gener är uttryckta i patienter med typ 2 diabetes och jämföra dem mot individer som inte har diagnosen diabetes, kan man få en bättre förståelse vad som reglerar dessa geners uttryck och till vilken del de är involverade i sjukdomsutvecklingen. Vi fann att ett flertal gener som är involverade i mitokondriens ATP-produktion är nedreglerade i de Langerhanska öarna hos patienter med typ 2 diabetes.

Vi upptäckte också att en minskning av dessa bidrog till försämrad insulinfrisättning. De Langerhanska öarna i bukspottskörteln innehåller betacellerna som utsöndrar insulin, därmed en viktig vävnad att studera vid typ 2 diabetes. Dock kunde vi inte påvisa att uttrycket av dessa gener reglerades av den epigenetiska faktorn DNA-metylering.

Epigenetiska förändringar

Epigenetik är ett dynamiskt fenomen som påverkar  när och hur olika arvsanlag aktiveras. I kontrast till genetiken, kan epigenetiska förändringar variera mellan olika celler och över tid. Epigenetiken ändrar inte själva den genetiska koden, utan små ovanpåliggande kemiska förändringar av DNA:t gör att arvsmassan tolkas och uttrycks på olika sätt. DNA-metylering är ett exempel på en så kallad epigenetisk förändring. DNA-metylering är en reversibel process, där en metylgrupp (-CH3) kan binda till DNA-sekvensen och tas bort igen. Beroende på när och i vilka celler i kroppen DNA-metyleringen sker, kan denna epigenetiska förändring påverka hur arvsanlaget uttrycks.

Undersöker hela arvsmassan

För att få en djupare förståelse av hur regleringen av arvsanlaget går till, valde vi att studera hur genetisk variation påverkar DNA-metylering i de Langerhanska öarna hos människa. Därigenom genomförde vi en helgenomstudie, det vill säga man undersöker hela arvsmassan på en gång för att identifiera genetiska variationer som kan påverka bindningen av metylgrupper till DNA-sekvensen. Vi fann att man måste ta hänsyn till genetisk variation då man studerar påverkan av DNA-metylering på uttrycket av gener som är involverade i typ 2 diabetes.

Text: ANDERS OLSSON

Foto: Dreamstime & Tord Ajanki (porträttfoto)

Texten är tidigare publicerad på Diabetesportalen, 1 juni 2012